趋利避害竟是细胞分裂的“天性”

发布时间:2020-05-13来源:科技日报作者:洪恒飞 吴雅兰 江耘0

  人体每时每刻都在发生细胞分裂。细胞分裂通常包括细胞核分裂和细胞质分裂两部分,母细胞会在核分裂过程中将遗传物质传递给子细胞,维持生命遗传信息的延续。在中学教科书里,这一过程被描述为“平均分配”。

  近日,澳门银河娱乐网站医学院、澳门银河娱乐网站附属第二医院呼吸与危重症医学科应颂敏教授、沈华浩教授团队最新发现,高等动植物在细胞分裂时存在染色体“分配不均”的现象,带有DNA损伤的染色体会去往同个子代细胞,以保证另一个子代细胞的健康,前者伴有明显的DNA损伤修复反应。研究人员还发现,ATR/CHK1信号通路对损伤染色体的非随机分配起着至关重要的调控作用。相关研究成果已在线刊登于国际著名《分子细胞》杂志上。

  分裂后的“双胞胎”外表很像内在不同

  2013年,在带领本科学生做创新实验时,应颂敏与学生意外观察到了一对外表长得很像但内在并不相同的“双胞胎”细胞。

  通过免疫荧光染色的方法,他们发现,其中一个子代细胞完好,另一个则有很多DNA损伤。应颂敏说,从表面上看二者有新旧之别,实则是源于损伤与非损伤染色体的分配。

  经过7年研究,应颂敏率课题组先后在数十种不同的细胞体系中发现了“非随机”现象,包括人的细胞和实验小鼠的细胞,既有正常细胞,也有肿瘤细胞。

  应颂敏解释道,细胞增殖、分裂的过程中,有可能出现染色体DNA损伤的情况,但有时受损的染色体DNA并不能在细胞分裂之前完成自我修复。这一情况下,如果细胞分裂仍采用随机分配,就会把受损的染色体DNA同时遗传给两个子细胞,再迭代相传,可能造成不可估量的后果。

  “为规避风险,母细胞会进行调配,将无损伤的染色体分配给其中一个子代细胞,使其保留增殖能力;而损伤的染色体都被‘隔离’到另一个同胞子代细胞中,并倾向于发生细胞周期阻滞或死亡。”应颂敏说,隔离受损细胞这一调配作用可能在干细胞发育时也起到保证生命种子长期存活的关键作用。

  非随机分配能保证遗传信息代代相传

  人体细胞有23对染色体,每一对染色体在细胞分裂中能平均分配给子细胞。若缺乏高效的调控机制,所有染色体均发生非随机分配的概率其实很小。

  课题组成员介绍说,大概要观察成千上万个细胞才能看到一个处于非随机分配中的细胞。而要发生非随机分配还有一个前提条件,就是染色体出现损伤而且在细胞分裂之前没有被修复。

  据了解,DNA复制过程中,会发生诸多状况,就像拼俄罗斯方块那样,不是所有地方都是严丝合缝。DNA末端的端粒部分也特别不易复制,一旦复制不好就会出现损伤。这种复制障碍被称为复制压力。一些细小的损伤在非随机分配后聚沙成塔,导致细胞DNA伤痕遍布。此外,内部因素如肿瘤原癌基因的激活、外部因素如影响DNA复制的化学药物等也都会造成DNA损伤。当这些损伤没有被完美修复的时候就可能会触发非随机分配。

  “在正常细胞中,非随机分配相当于是筑起了生命繁衍的一道最后防线,保证把完好的染色体信息一代代传递下去。而在肿瘤细胞中,非随机分配则可能起到了利好肿瘤生长的作用。”沈华浩表示,如果能够掌握非随机分配的发生机制,就能让我们更深刻地理解肿瘤快速增殖和耐药的原因,为肿瘤精准治疗提供潜在的靶向方案。

  肿瘤治疗靶点参与调控染色体分配

  细胞的非随机分配究竟是如何产生的?课题组认为,从原理上看分三步,首先是细胞要识别出染色体复制有无问题,如果发现有问题,再下达非随机分配的信号并开展分离,最后将有损伤的染色体尽可能地完全隔离开。

  值得关注的是,课题组在实验中对多条信号通路进行了筛查,结果发现,ATR/CHK1这条通路在这三步曲中起了作用,可以在一定程度上控制非随机分配的发生。课题组成员说,此前ATR/CHK1已经在临床上作为肿瘤靶向治疗的靶点,多个化合物均在临床试验。因此相关研究为明晰肿瘤发生机制和精准靶向治疗提供了新的理论依据。

  “自然界的生命体非常智慧,一旦细胞出现损伤,既会自我修复,又备着最后防线,即通过非随机分配来隔离受损部分,以保证整个群体的利益最大化。”应颂敏表示,对于非随机分配背后的机制,团队还将继续探索。


《科技日报》2020年5月13日07版